NatiVita

ru
  • Русский
  • English

Р – Маб ®

Препарат таргетной терапиии — химерное моноклональное антитело к трансмембранному антигену лимфоцитов CD 20.

Р–Маб ® является первым биосимиляром препарата Мабтера®/Ритуксан® (Ф.Хоффманн-Ля Рош) в Республике Беларусь  с доказанными в сравнительных клинических исследованиях идентичностью структуры молекулы и механизмами действия,  профилем эффективности и безопасности.

В настоящее время Р–Маб ® одобрен для первой линии терапии неходжкинских лимфом и хронического лимфолейкоза. Показания для использования при ревматоидном артрите и гранулематозе с полиангиитом (гранулематоз Вегенера) и микроскопическим полиангиите находятся на этапе регистрации после завершения многоцентровых сравнительных клинических исследований

Включен в список Основных Лекарственных Средств Всемирной организации здравоохранения.

Общее описание

ИНСТРУКЦИЯ

по медицинскому применению лекарственного средства Р-Маб®

Внимательно прочтите эту инструкцию перед тем, как начать прием/использование этого лекарственного средства.

Сохраните инструкцию, она может потребоваться вновь.

Если у Вас возникли вопросы, обратитесь к врачу.

Это лекарственное средство назначено лично Вам, и его не следует передавать другим лицам, поскольку оно может причинить им вред даже при наличии тех же симптомов, что и у Вас.

Регистрационный номер:

Торговое наименование: Р-Маб®

Международное непатентованное название: ритуксимаб (лат. – rituximab)

Лекарственная форма: концентрат для приготовления раствора для инфузий

 Состав на 1 флакон

  Объем фасовки
  10 мл 30 мл 50 мл
Активное вещество:      
Ритуксимаб 100,0 мг 300,0 мг 500,0 мг
Вспомогательные вещества:      
Натрия цитрат 73,5 мг 220,5 мг 367,5 мг
Натрия хлорид 90,0 мг 270 мг 450,0 мг
Полисорбат 80 7,0 мг 21,0 мг 35,0 мг
Хлористоводородная кислота концентрированная до pH 6,5 до pH 6,5 до pH 6,5
Вода для инъекций до 10,0 мл до 30,0 мл до 50,0 мл

Описание

Прозрачная, от бесцветного до светло-желтого цвета жидкость.

Фармакотерапевтическая группа

Противоопухолевое и иммуномодулирующее средство – антитела моноклональные.

Код АТХ:  L01XC02

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Активным компонентом препарата Р-Маб® является ритуксимаб — химерное моноклональное антитело мыши/человека, которое специфически связывается с трансмембранным антигеном CD20. Этот антиген расположен на пре-В-лимфоцитах и зрелых В-лимфоцитах, но отсутствует на стволовых гемопоэтических клетках, про-В-клетках, нормальных плазматических клетках, клетках других тканей и экспрессируется более чем в 95% случаев при В-клеточных неходжкинских лимфомах. Экспрессированный на клетке СD20 после связывания с антителом не интернализуется и перестает поступать с клеточной мембраны во внеклеточное пространство. CD20 не циркулирует в плазме в виде свободного антигена и поэтому не конкурирует за связывание с антителом.

Ритуксимаб связывается с антигеном CD20 на В-лимфоцитах и инициирует иммунологические реакции, опосредующие лизис В-клеток. Возможные механизмы клеточного лизиса включают комплемент-зависимую цитотоксичность, антитело-зависимую клеточную цитотоксичность и индукцию апоптоза.

Число В-клеток в периферической крови после первого введения препарата снижается ниже нормы и начинает восстанавливаться у пациентов с гематологическими злокачественными заболеваниями через 6 месяцев, достигая нормальных значений через 12 месяцев после завершения терапии, однако продолжительность периода восстановления количества В-клеток может быть больше.

У пациентов с ревматоидным артритом продолжительность снижения количества В-клеток варьирует, большинству пациентов последующую терапию назначают до полного восстановления их количества. У небольшого числа пациентов наблюдается длительное снижение количества В-клеток (в течение двух и более лет после последней дозы препарата).

У пациентов с гранулематозом с полиангиитом и микроскопическим полиангиитом снижение числа CD19-положительных B-клеток до уровня менее 10 клеток/мкл происходит после двух первых инфузий ритуксимаба, и у большинства пациентов сохраняется на данном уровне в течение 6 месяцев.

Антихимерные антитела выявлены у 1,1% обследованных больных с неходжкинской лимфомой и у 10% – с ревматоидным артритом. Антимышиные антитела у обследованных больных не выявлены.

Фармакокинетика

Неходжкинская лимфома

По данным популяционного фармакокинетического анализа у пациентов с неходжкинской лимфомой при однократном или многократном введении ритуксимаба в виде монотерапии или в комбинации с химиотерапией по схеме CHOP (циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизолон) неспецифический клиренс (CL1), специфический клиренс (CL2) (вероятно, связанные с В-клетками или опухолевой нагрузкой) и объем распределения в плазме (V1) составляют 0,14 л/день,
0,59 л/день и 2,7 л, соответственно. Медиана терминального периода полувыведения (Т1/2) составляет 22 дня. Исходный уровень CD19-положительных клеток и размер опухолевого очага влияет на CL2 ритуксимаба, вводимого внутривенно в дозе
375 мг/м2 1 раз в неделю, в течение 4 недель. Показатель CL2 выше у пациентов с более высоким уровнем CD19-положительных клеток или большим размером опухолевого очага. Индивидуальная вариабельность CL2 сохраняется и после коррекции размера опухолевого очага и уровня CD19-положительных клеток. Относительно небольшие изменения показателя V1 зависят от величины площади поверхности тела (1,53-2,32 м2) и от химиотерапии по схеме CHOP и составляют 27,1% и 19,0%, соответственно. Возраст, пол, расовая принадлежность, общее состояние по шкале ВОЗ (Всемирной Организации Здравоохранения) не влияют на фармакокинетику ритуксимаба. Таким образом, коррекция дозы ритуксимаба в зависимости от вышеперечисленных факторов значимо не влияет на фармакокинетическую вариабельность.

Средняя максимальная концентрация (Cmax) возрастает после каждой инфузии: после первой инфузии составляет 243 мкг/мл, после четвертой инфузии — 486 мкг/мл, а после восьмой — 550 мкг/мл. Минимальная и максимальная концентрации препарата обратно пропорционально коррелируют с исходным числом CD19-положительных В-клеток и величиной опухолевой нагрузки. При эффективном лечении медиана равновесной концентрации препарата выше. Медиана равновесной концентрации препарата выше у пациентов с гистологическими подтипами опухоли В, С и D (классификация IWF), чем с подтипом А. Следы ритуксимаба можно обнаружить в организме в течение 3-6 месяцев после последней инфузии.

Фармакокинетический профиль ритуксимаба (6 инфузий по 375 мг/м2) в комбинации с 6 циклами химиотерапии CHOP был практически таким же, как и при монотерапии.

Хронический лимфолейкоз

Средняя максимальная концентрация (Cmax) после пятой инфузии ритуксимаба в дозе
500 мг/м2 составляет 408 мкг/мл.

Ревматоидный артрит

После двух в/в инфузий по 1000 мг с двухнедельным перерывом средняя
Сmax ритуксимаба – 369 мкг/мл, средний Т1/2 – 19,2-20,8 дней, средний системный клиренс – 0,23 л/сутки и объем распределения в равновесном состоянии – 4,6 л. После проведения второй инфузии средняя Сmax на 16-19% выше по сравнению с первой инфузией. При проведении повторного курса лечения фармакокинетические параметры ритуксимаба сопоставимы с первым курсом лечения.

 

Гранулематоз с полиангиитом (гранулематоз Вегенера) и микроскопический полиангиит

По данным популяционного фармакокинетического анализа после четырех инфузий ритуксимаба в дозе 375 мг/м2 1 раз в неделю медиана Т1/2 – 23 дня, средний клиренс – 0.313 л/сутки и объем распределения – 4.5 л.

 Фармакокинетика у отдельных групп пациентов

Пол: объем распределения и клиренс ритуксимаба с поправкой на площадь поверхности тела у мужчин несколько больше, чем у женщин, коррекции дозы ритуксимаба не требуется.

Пациенты с почечной и печеночной недостаточностью: фармакокинетические данные у больных с почечной и печеночной недостаточностью отсутствуют.

Показания к применению

Неходжкинская лимфома

  • Рецидивирующая или химиоустойчивая В-клеточная, CD20-положительная неходжкинская лимфома низкой степени злокачественности или фолликулярная.
  • Фолликулярная лимфома III-IV стадии в комбинации с химиотерапией у ранее нелеченых пациентов.
  • Фолликулярная лимфома в качестве поддерживающей терапии после ответа на индукционную терапию.
  • CD20-положительная диффузная В-крупноклеточная неходжкинская лимфома в комбинации с химиотерапией по схеме СНОР.

Хронический лимфолейкоз

  • В комбинации с химиотерапией у пациентов, ранее не получавших стандартную терапию и с рецидивирующим/рефрактерным ХЛЛ. Существуют лишь ограниченные данные по эффективности и безопасности у пациентов, ранее получавших лечение моноклональными антителами, включая ритуксимаб, либо резистентных к предшествующему лечению ритуксимабом в комбинации с химиотерапией.

Ревматоидный артрит

  • Среднетяжелый и тяжелый ревматоидный артрит (активная форма) у взрослых в комбинации с метотрексатом при непереносимости или неадекватном ответе на текущие режимы терапии, включающие один или более ингибиторов фактора некроза опухолей (ФНО-a), в том числе для торможения рентгенологически доказанной деструкции суставов.

Гранулематоз с полиангиитом (гранулематоз Вегенера) и микроскопический полиангиит

  • Тяжелые формы активного гранулематоза с полиангиитом (гранулематоза Вегенера) и микроскопического полиангиита в комбинации с глюкокортикостероидами.
Противопоказания

Противопоказания

  • Гиперчувствительность к ритуксимабу, любому компоненту препарата Р-Маб или к белкам мыши.
  • Острые инфекционные заболевания, выраженный первичный или вторичный иммунодефицит.
  • Детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).
  • Беременность и период грудного вскармливания.
  • Тяжелая сердечная недостаточность (IV класс по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA)) при ревматоидном артрите.

С осторожностью

Дыхательная недостаточность в анамнезе или опухолевая инфильтрация легких; число циркулирующих злокачественных клеток > 25 тыс./мкл или высокая опухолевая нагрузка; нейтропения (менее 1500/мкл), тромбоцитопения (менее 75000/мкл); хронические инфекции.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Иммуноглобулины G (IgG) способны проникать через плацентарный барьер.

Уровень В-клеток у новорожденных при назначении препарата Р-Маб® женщинам во время беременности не изучался.

У некоторых новорожденных, матери которых получали ритуксимаб во время беременности, наблюдались временное истощение пула В-клеток и лимфоцитопения. В связи с этим ритуксимаб не следует назначать беременным женщинам, если только возможные преимущества терапии не превышают потенциальный риск.

В период лечения и в течение 12 месяцев после окончания лечения препаратом Р-Маб® женщины детородного возраста должны использовать эффективные методы контрацепции.

Грудное вскармливание

Неизвестно, выделяется ли ритуксимаб с грудным молоком. Учитывая, что иммуноглобулины класса IgG, циркулирующие в крови матери, выделяются с грудным молоком, а ритуксимаб был обнаружен в молоке кормящих самок обезьян, женщинам не следует кормить грудью во время лечения ритуксимабом и в течение 12 месяцев после окончания лечения ритуксимабом.

Способ применения и дозы

Правила приготовления и хранения раствора

Необходимое количество препарата Р-Маб® набирают в асептических условиях и разводят до расчетной концентрации (1-4 мг/мл) в инфузионном флаконе (пакете) с 0,9% раствором натрия хлорида для инфузий или 5% раствором декстрозы (растворы должны быть стерильными и апирогенными). Для перемешивания аккуратно переворачивают флакон (пакет) во избежание пенообразования. Перед введением необходимо осмотреть раствор на предмет отсутствия посторонних примесей или изменения окраски.

Врач отвечает за приготовление, условия и время хранения готового раствора до его использования.

Так как препарат Р-Маб® не содержит консервантов, приготовленный раствор необходимо использовать немедленно.

Приготовленный инфузионный раствор физически и химически стабилен в течение 12 ч при комнатной температуре или в течение не более 24 ч при температуре от 2 до 8° С.

Приготовленный раствор препарата Р-Маб® вводят только внутривенно, капельно, через отдельный катетер! Вводить препарат внутривенно струйно или болюсно нельзя!

Рекомендуемая начальная скорость первой инфузии 50 мг/ч, в дальнейшем ее можно увеличивать на 50 мг/ч каждые 30 мин, доводя до максимальной скорости 400 мг/ч. Последующие инфузии можно начинать со скорости 100 мг/ч и увеличивать ее на 100 мг/ч каждые 30 мин до максимальной скорости 400 мг/ч.

Коррекция дозы в ходе терапии

Снижать дозу препарата Р-Маб® не рекомендуется. Если препарат Р-Маб® вводится в комбинации с химиотерапией, снижение дозы химиотерапевтических препаратов проводят в соответствии со стандартными рекомендациями.

Стандартный режим дозирования

Неходжкинская лимфома низкой степени злокачественности или фолликулярная 
Перед каждой инфузией препарата Р-Маб® необходимо проводить премедикацию (анальгетик/антипиретик, например, парацетамол; антигистаминный препарат, например, дифенгидрамин). Если препарат Р-Маб® не применяется в комбинации с химиотерапией, содержащей глюкокортикостероиды, то в состав премедикации также входят глюкокортикостероиды.

Первоначальная терапия:

— монотерапия у взрослых больных: 375 мг/м2 1 раз в неделю, в течение 4 недель;
— в комбинации с химиотерапией по любой схеме: 375 мг/м2 в первый день цикла химиотерапии после внутривенного введения глюкокортикостероида в качестве компонента терапии, в течение:

  • 8 циклов (цикл: 21 день) при схеме R-CVP (ритуксимаб, циклофосфамид, винкристин, преднизолон);
  • 8 циклов (цикл: 28 дней) при схеме R-MCP (ритуксимаб, митоксантрон, хлорамбуцил, преднизолон);
  • 8 циклов (цикл: 21 день) при схеме R-CHOP (ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизолон); в случае достижения полной ремиссии после 4 цикла возможно ограничиться 6 циклами;
  • 6 циклов (цикл: 21 день) при схеме R-CHVP-Interferon (ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, тенипозид, преднизолон+интерферон).

Повторное применение в случае рецидива (у пациентов, ответивших на первый курс терапии): 375 мг/м2 1 раз в неделю, в течение 4 недель.

Поддерживающая терапия (после ответа на индукционную терапию):

  • У ранее нелеченых пациентов: 375 мг/м21 раз в 2 месяца, не более 2 лет (12 инфузий). При появлении признаков прогрессирования заболевания терапию ритуксимабом следует прекратить;
  • При рецидивирующей или химиоустойчивой лимфоме: 375 мг/м21 раз в 3 месяца, не более 2 лет. При появлении признаков прогрессирования заболевания терапию препаратом Р-Маб® следует прекратить.

Рекомендуемая начальная скорость первой инфузии 50 мг/ч, в дальнейшем ее можно увеличивать на 50 мг/ч каждые 30 мин, доводя до максимальной скорости 400 мг/ч.

Последующие инфузии можно начинать со скорости 100 мг/ч и увеличивать ее на 100 мг/ч каждые 30 мин до максимальной скорости 400 мг/ч.

Диффузная В-крупноклеточная неходжкинская лимфома

Перед каждой инфузией препарата Р-Маб® необходимо проводить премедикацию (анальгетик/антипиретик, например, парацетамол; антигистаминный препарат, например, дифенгидрамин). Если препарат Р-Маб® не применяется в комбинации с химиотерапией, содержащей глюкокортикостероиды, то в состав премедикации также входят глюкокортикостероиды.

В комбинации с химиотерапией по схеме СНОР: 375 мг/м2 в первый день каждого цикла химиотерапии после внутривенного введения глюкокортикостероида, 8 циклов. Другие компоненты схемы СНОР (циклофосфамид, доксорубицин и винкристин) вводят после введения препарата Р-Маб®.

Рекомендуемая начальная скорость первой инфузии 50 мг/ч, в дальнейшем ее можно увеличивать на 50 мг/ч каждые 30 мин, доводя до максимальной скорости 400 мг/ч. Последующие инфузии можно начинать со скорости 100 мг/ч и увеличивать ее на 100 мг/ч каждые 30 мин до максимальной скорости 400 мг/ч.

Хронический лимфолейкоз 

Перед каждой инфузией препарата Р-Маб® необходимо проводить премедикацию (анальгетик/антипиретик, например, парацетамол; антигистаминный препарат, например, дифенгидрамин). Если ритуксимаб не применяется в комбинации с химиотерапией, содержащей глюкокортикостероиды, то в состав премедикации также входят глюкокортикостероиды.

В комбинации с химиотерапией (у пациентов, ранее не получавших стандартную терапию, и при рецидивирующем/ химиоустойчивом лимфолейкозе): 375 мг/м2 в первый день первого цикла, затем 500 мг/м2 в первый день каждого последующего цикла, 6 циклов. Химиотерапию проводят после введения препарата Р-Маб®.

Для снижения риска возникновения синдрома лизиса опухоли рекомендуется профилактическое обеспечение адекватной гидратации и введение урикостатиков за        48 часов до начала терапии. У пациентов с хроническим лимфолейкозом и уровнем лимфоцитов > 25 тыс./мкл рекомендуется внутривенное введение преднизона/преднизолона в дозе 100 мг за 1 час до инфузии ритуксимаба для снижения частоты и тяжести острых инфузионных реакций и/или синдрома высвобождения цитокинов.

Рекомендуемая начальная скорость первой инфузии 50 мг/ч, в дальнейшем ее можно увеличивать на 50 мг/ч каждые 30 мин, доводя до максимальной скорости 400 мг/ч. Последующие инфузии можно начинать со скорости 100 мг/ч и увеличивать ее на 100 мг/ч каждые 30 мин до максимальной скорости 400 мг/ч.

Ревматоидный артрит

Перед каждой инфузией препарата Р-Маб® необходимо проводить премедикацию (анальгетик/антипиретик, например, парацетамол; антигистаминный препарат, например, дифенгидрамин). Кроме того, следует проводить премедикацию глюкокортикостероидами для уменьшения частоты и тяжести инфузионных реакций. Пациенты должны получать 100 мг метилпреднизолона в/в за 30 мин до начала каждой инфузии препарата Р-Маб®.

Первоначальная терапия: 1000 мг в/в капельно, медленно, 1 раз в 2 недели, курс – 2 инфузии.

Повторное применение: необходимость в повторных курсах терапии рекомендуется оценивать через 24 недели после предыдущего курса. Повторное применение проводится в случае наличия остаточной активности заболевания или при повышении активности заболевания более 2.6 по DAS28-СОЭ (индекс активности заболевания по 28 суставам и скорости оседания эритроцитов). Повторные курсы могут быть назначены не ранее 16 недель после предыдущего курса.

Рекомендуемый режим дозирования при повторном применении: 1000 мг 1 раз в 2 недели, курс – 2 инфузии.

Рекомендуемая начальная скорость первой инфузии 50 мг/ч, в дальнейшем ее можно увеличивать на 50 мг/ч каждые 30 мин, доводя до максимальной скорости 400 мг/ч. Время проведения инфузии – 4 ч 15 мин.

Последующие инфузии можно начинать со скорости 100 мг/ч и увеличивать ее на 100 мг/ч каждые 30 мин до максимальной скорости 400 мг/ч. Время проведения инфузии – 3 ч 15 мин.

Альтернативная схема увеличения скорости последующих инфузий у пациентов с ревматоидным артритом

Если у пациента ранее не наблюдалось развития серьезных инфузионных реакций при введении препарата Р-Маб®, альтернативное время проведения последующих инфузий препарата Р-Маб®, разведенного до концентрации 4 мг/мл (250 мл раствора), составляет 120 мин:

  • в течение первых 30 мин препарат вводят со скоростью 250 мг/ч, последующие 90 мин – со скоростью 600 мг/ч.

В случае хорошей переносимости можно также рекомендовать проведение инфузий продолжительностью 120 мин при последующих инфузиях и курсах.

Не следует применять альтернативную схему увеличения скорости последующих инфузий у пациентов с клинически значимыми сердечно-сосудистыми заболеваниями, в том числе аритмиями, а также при наличии в анамнезе серьезных инфузионных реакций на введение биологических препаратов, в том числе ритуксимаба.

Гранулематоз с полиангиитом (гранулематоз Вегенера) и микроскопический полиангиит

Перед каждой инфузией препарата Р-Маб® необходимо проводить премедикацию (анальгетик/антипиретик, например, парацетамол; антигистаминный препарат, например, дифенгидрамин).

Рекомендуемый режим дозирования:

  • Терапию глюкокортикостероидами рекомендуется начинать в течение 2 недель до первой инфузии препарата Р-Маб® или непосредственно в день первой инфузии препарата Р-Маб®: метилпреднизолон (в/в) в дозе 1000 мг/день продолжительностью от 1 до 3 дней, затем пероральный преднизолон в дозе
    1 мг/кг/день (но не более 80 мг/день) c постепенным снижением дозы последнего до полной отмены (темпы снижения дозы определяются конкретной клинической ситуацией). Терапия пероральным глюкокортикостероидом может быть продолжена во время и после завершения применения препарата Р-Маб®;
  • Р-Маб® — 375 мг/м2 1 раз в неделю, в течение 4 недель.

Рекомендуемая начальная скорость первой инфузии 50 мг/ч, в дальнейшем ее можно увеличивать на 50 мг/ч каждые 30 мин, доводя до максимальной скорости 400 мг/ч. Последующие инфузии можно начинать со скорости 100 мг/ч и увеличивать ее на 100 мг/ч каждые 30 мин до максимальной скорости 400 мг/ч.

Во время и после завершения терапии препаратом Р-Маб® у пациентов с гранулематозом с полиангиитом (гранулематозом Вегенера) и микроскопическим полиангиитом рекомендуется проведение профилактики пневмоцистной пневмонии (вызываемой Pneumocystis jiroveci).

Дозирование в особых случаях

Пожилой возраст

У пациентов старше 65 лет коррекции дозы не требуется.

Передозировка. Побочные действия

Передозировка

Разовые дозы ритуксимаба выше 1000 мг не изучались. Максимальная доза 5000 мг назначалась пациентам с хроническим лимфолейкозом, дополнительных данных по безопасности не получено. В связи с увеличением риска инфекционных осложнений при истощении пула В-лимфоцитов следует отменить или снизить скорость инфузии, рассмотреть необходимость проведения развернутого общего анализа крови.

Сообщалось о пяти случаях передозировки ритуксимаба при постмаркетинговом применении. В трех случаях о нежелательных явлениях не сообщалось. В двух случаях отмечены нежелательные явления в виде гриппоподобных симптомов при дозе ритуксимаба 1,8 г и дыхательной недостаточности с летальным исходом при дозе ритуксимаба 2 г.

 

Побочное действие

Информация по неходжкинской лимфоме и хроническому лимфолейкозу

Общий профиль безопасности ритуксимаба при НХЛ и ХЛЛ основан на данных, полученных в клинических исследованиях и постмаркетинговом наблюдении. В данном случае пациенты получали либо монотерапию ритуксимабом (как индукционную терапию или поддерживающую терапию после индукционной терапии) или в комбинации с химиотерапией.

Наиболее частыми побочными реакциями у пациентов, получавших ритуксимаб, были ИР, развившиеся у большинства из них во время первой инфузии. Частота ИР существенно снижается при последующих введениях и составляет менее 1% после использования 8-й дозы ритуксимаба.

В ходе клинических исследований отмечались инфекции (преимущественно бактериальные и вирусные) приблизительно у 30-55% пациентов с НХЛ и у 35-50% пациентов с ХЛЛ.

Наиболее часто сообщаемыми или наблюдаемыми серьезными побочными реакциями были:

  • Инфузионные реакции (включая синдром высвобождения цитокинов, синдром лизиса опухоли), см. раздел «Особые указания и меры предосторожности».
  • Инфекции, см. раздел «Особые указания и меры предосторожности».
  • Реакции со стороны сердечно-сосудистой системы, см. раздел «Особые указания и меры предосторожности».

Другие серьезные побочные реакции включали реактивацию гепатита B и ПМЛ (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности»).

Частота побочных реакций, отмеченных при терапии ритуксимабом, отдельно или в комбинации с химиотерапией, приведена в таблицах ниже. В каждой частотной группе побочные реакции представлены в порядке начиная с серьезных реакций. Для описания частоты побочных реакций используются следующие критерии:
очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 — < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 — < 1/100), редко (≥1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000). Побочные реакции, выявленные только во время постмаркетингового наблюдения и для которых частота не может быть определена, перечислены как «неизвестно».

Таблица 1. Побочные реакции, выявленные в ходе клинических исследований или во время постмаркетингового наблюдения у пациентов с НХЛ и ХЛЛ, получавших монотерапию ритуксимабом / поддерживающую терапию или в комбинации с химиотерапией

Класс систем органов Очень часто Часто Нечасто Редко Очень редко Не известно8
Инфекции и инвазии Бактериальные инфекции, вирусные инфекции, бронхит Сепсис, +пневмония, +фебрильная лихорадка, +опоясывающий лишай, +инфекции дыхательных путей, грибковые инфекции, инфекции неизвестной этиологии, +острый бронхит, +синусит, гепатит B1   Тяжелая вирусная инфекция2, пневмоцистная пневмония Йировеца ПМЛ  
Нарушения со стороны крови и лимфати-ческой системы Нейтропения, лейкопения, +фебрильная нейтропения, +тромбоцитопения Анемия, +панцитопения, +гранулоцитопения Нарушение свертываемости крови, апластическая анемия, гемолитическая анемия, лимфаденопатия   Транзиторное повышение уровня IgM в сыворотке крови3 Отсроченная нейтропения3
Нарушения со стороны иммунной системы Инфузионные реакции4, ангионевротический отек Гиперчувствительность   анафилаксия Синдром лизиса опухоли, синдром высвобождения цитокинов4, сывороточная болезнь Острая инфузионная обратимая тромбоцитопения4
Нарушения со стороны обмена веществ, метаболизма   Гипергликемия, снижение массы тела, периферический отек, отек лица, повышение активности ЛДГ, гипокальциемия        
Психические нарушения     Депрессия, нервозность      
Нарушения со стороны нервной системы   Парестезия, гипестезия, возбуждение, бессонница, вазодилатация, головокружение, беспокойство Извращение вкуса   Периферическая нейропатия, паралич лицевого нерва5 Центральная нейропатия, потеря других видов чувствительности5
Нарушения зрения   Нарушение слезоотделения, конъюнктивит     Тяжелая потеря зрения5  
Нарушения со стороны органа слуха и вестибулярного аппарата   Звон в ушах, боль в ушах       Потеря слуха5
Кардиальные нарушения   +Инфаркт миокарда4 и 6, аритмия, +фибрилляция предсердий, тахикардия, +нарушения со стороны сердца +Левожелудочковая недостаточность, +суправентрикулярная тахикардия, +желудочковая тахикардия, +стенокардия, +ишемия миокарда, брадикардия Тяжелые заболевания сердца4 и 6 Сердечная недостаточность4 и 6  
Сосудистые нарушения   Гипертензия, ортостатическая гипотония, гипотония     Васкулит (преимущественно кожный), лейкоцитокластический васкулит  
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения   Бронхоспазм4, заболевания дыхательной системы, боль в грудной клетке, одышка, усиление кашля, ринит Астма, облитерирующий бронхиолит, поражение легких, гипоксия Интерстициальные заболевания легких7 Дыхательная недостаточность4 Легочные инфильтраты
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта тошнота Рвота, диарея, боль в животе, дисфагия, стоматит, запор, диспепсия, анорексия, першение в горле Вздутие живота   Желудочно-кишечное прободение7  
Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки Зуд, сыпь, +алопеция Крапивница, повышенное потоотделение, ночные приливы, +заболевания кожи     Тяжелые буллезные кожные реакции, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла) 7  
Нарушения со стороны опорно-двигательного аппарата, соединительной ткани и заболевания кости   Мышечный гипертонус, артралгия, боль в спине, боль в шее, боли        
Нарушения со стороны почек и мочевыделительной системы         Почечная недостаточность4  
Общие нарушения и осложнения в месте введения Лихорадка, озноб, астения, головная боль Боль в области опухоли, приливы, недомогание, гриппоподобный синдром, +слабость, +тремор, +полиорганная недостаточность4 Боль в месте инфузии      
Исследования Снижение уровня IgG          
Для каждой побочной реакции ее частота рассчитана на основании реакций всех степеней тяжести (от легкой до тяжелой), за исключением побочных реакций, отмеченных знаком «+», где частота рассчитана на основании только тяжелых реакций (≥ 3 степени по Общим критериям токсичности Национального института рака). Здесь фигурируют только наиболее частые из наблюдавшихся реакций в клинических исследованиях.

1 включает в себя первичные инфекции и реактивацию; частота основана на применении схемы R-FC при рецидивирующем / рефрактерном ХЛЛ.

2 см. ниже раздел инфекций

3 см. ниже раздел гематологических побочных реакций

4 см. ниже раздел инфузионных реакций. Отмечены редкие случаи со смертельным исходом

5 признаки и симптомы центральной нейропатии. Выявлялась в разное время на протяжении до нескольких месяцев после завершения терапии ритуксимабом

6 отмечались преимущественно у пациентов с ранее перенесенными заболеваниями сердца и/или кардиотоксической химиотерапией, а также преимущественно ассоциированы с инфузионными реакциями.

7 В том числе смертельные случаи

8 Частота не известна (не может быть оценена на основе имеющихся данных)

Следующие термины были представлены как побочные явления в ходе клинических испытаний, однако, отмечались с аналогичной или более низкой частотой в группах ритуксимаба по сравнению с контрольными группами: гематотоксичность, нейтропеническая инфекция, инфекции мочевыводящих путей, сенсорные нарушения, гипертермия.

Инфузионные реакции

Во время клинических исследований более чем у 50% пациентов были зарегистрированы признаки и симптомы, указывающие на инфузионные реакции (ИР), которые выявлялись преимущественно при первой инфузии, обычно в течение первых двух часов. Эти симптомы в большинстве случаев включали лихорадку, озноб и тремор. Другие симптомы включали гиперемию, ангионевротический отек, бронхоспазм, рвоту, тошноту, крапивницу/сыпь, повышенную утомляемость, головную боль, першение в горле, ринит, зуд, боль, тахикардию, гипертензию, гипотензию, одышку, диспепсию, астению и признаки синдрома лизиса опухоли. Тяжелые ИР (такие как бронхоспазм, артериальная гипотензия) развивались у 12% пациентов. В некоторых случаях сообщалось об инфаркте миокарда, фибрилляции предсердий, отеке легких и острой обратимой тромбоцитопении. Обострение уже существующих заболеваний сердца, таких как стенокардия или застойная сердечная недостаточность, или тяжелые нарушения со стороны сердца (сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, фибрилляция предсердий), отек легких, полиорганная недостаточность, синдром лизиса опухоли, синдром высвобождения цитокинов, почечная недостаточность и дыхательная недостаточность отмечены с низкой или неизвестной частотой. Частота симптомов ИР существенно снижалась при последующих инфузиях и составила <1% пациентов во время 8-го цикла лечения, в состав которого входило лечение ритуксимабом.

Инфекции

Ритуксимаб вызывает В-клеточное истощение у 70-80% пациентов, но только у меньшей части пациентов применение препарата сопровождалось снижением уровня иммуноглобулинов в сыворотке крови.

О случаях локализованной кандидозной инфекции, а также о Herpes zoster сообщалось с более высокой частотой в группах пациентов, которые в ходе рандомизированных исследований получали ритуксимаб. Тяжелые инфекции развились примерно у 4% пациентов, получавших ритуксимаб в виде монотерапии. Более высокая частота инфекций в целом, в том числе инфекций 3-й или 4-й степени тяжести, отмечена на фоне поддерживающей терапии ритуксимабом на протяжении 2 лет по сравнению с группой наблюдения. Не отмечено кумулятивной токсичности относительно инфекций, зарегистрированных после 2-летнего периода лечения. Кроме того, при лечении ритуксимабом сообщалось о дебюте, реактивации или обострении серьезных вирусных инфекций, в некоторых случаях с летальным исходом. Большинство пациентов получали ритуксимаб в комбинации с химиотерапией или в рамках программы трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Примерами являются серьезные вирусные инфекции, вызванные вирусами герпеса (цитомегаловирус, вирус ветряной оспы и вирус простого герпеса), вирус Джона Канингема (JC) (прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ)) и вирус гепатита C. Случаи ПМЛ с летальным исходом, возникшие после прогрессирования заболевания и повторного лечения, также отмечались во время клинических исследований. Сообщалось о случаях реактивации гепатита B, ,большинство из которых выявлено у пациентов, получавших ритуксимаб в комбинации с цитотоксической химиотерапией. У пациентов с рецидивирующим/рефрактерным ХЛЛ частота вирусного гепатита B 3-4 степени (реактивация и дебют) составляла 2% при лечении по схеме R-FC (ритуксимаб, флударабин, циклофосфамид) по сравнению с 0% при лечении по схеме FC (флударабин, циклофосфамид). Прогрессирование саркомы Капоши отмечалось у пациентов с уже существующей саркомой Капоши, получавших ритуксимаб. Указанные случаи выявлялись при применении препарата по незарегистрированным показаниям, а большинство пациентов были ВИЧ-положительными.

 Гематологические реакции

В клинических исследованиях использования ритуксимаба в режиме монотерапии в течение 4 недель, отклонения в анализах крови были выявлены у меньшего количества пациентов, характеризовались легкой степенью и носили обратимый характер. Тяжелая (3-4-я) степень нейтропении возникала у 4,2% пациентов, анемия – у 1,1%, а тромбоцитопения – у 1,7%. Во время поддерживающего лечения ритуксимабом продолжительностью до 2 лет о лейкопении (5% против 2%, 3-4-я степень) и нейтропении (10% против 4%, 3-4-я степень) сообщалось чаще, чем в группе наблюдения. Частота тромбоцитопении была низкой (<1%, 3-4-я степень) и не отличалась между группами лечения. В исследованиях по применению ритуксимаба в комбинации с химиотерапией лейкопения 3-4 степени (R-CHOP 88% по сравнению с CHOP 79%, R-FC 23% по сравнению с FC 12%), нейтропения (R-CVP 24% по сравнению с CVP 14%, R-CHOP 97% по сравнению с CHOP 88%, R-FC 30% по сравнению с FC 19% при ранее нелеченом ХЛЛ), панцитопения (R-FC 3% по сравнению с FC 1% при ранее нелеченом ХЛЛ) обычно отмечались с более высокой частотой по сравнению с применением только химиотерапии. Однако более высокая частота нейтропении у пациентов, получавших лечение ритуксимабом с химиотерапией, не ассоциировалась с более высокой частотой развития инфекций и паразитарных заболеваний по сравнению с пациентами, которые получали только химиотерапию. В исследованиях у пациентов с ранее нелеченым и рецидивирующим/рефрактерным ХЛЛ установили, что у 25% пациентов, получавших R-FC нейтропения была длительной (определена как уровень нейтрофилов ниже 1×109/л между 24 и 42 днем после введения последней дозы) или отсроченной (определена как уровень нейтрофилов ниже 1×109/л спустя 42 дня после введения последней дозы, не имевших длительной нейтропении или с нормализацией к 42 дню) после лечения ритуксимаб плюс FC. Различий в частоте развития анемии не выявлено, а нейтропения в группе пациентов, получавших ритуксимаб вместе с химиотерапией, не была продолжительной. Сообщалось об отдельных случаях поздней нейтропении, которая развивалась более чем через 4 недели после последней инфузии ритуксимаба. В исследовании препарата в качестве терапии первой линии при ХЛЛ у пациентов со стадией C по Бинету [Binet] большая частота побочных реакций выявлена в группе лечения по схеме R-FC, чем в группе лечения по схеме FC (R-FC 83% против FC 71%). В исследовании при рецидивирующем/рефрактерном ХЛЛ, тромбоцитопения 3-4-й степени отмечена у 11% пациентов в группе лечения по схеме R-FC по сравнению с 9% пациентов в группе FC.

В исследованиях ритуксимаба с участием пациентов с макроглобулинемией Вальденстрема выявлялось транзиторное повышение уровня IgM в сыворотке крови после начала лечения, что может сопровождаться повышением вязкости крови и соответствующими симптомами. Транзиторное повышение уровня IgM обычно возвращалось как минимум к первоначальному уровню в течение 4 мес.

Реакции со стороны сердечно-сосудистой системы

О реакциях со стороны сердечно-сосудистой системы во время клинических исследований монотерапии ритуксимабом сообщалось у 18,8% пациентов, при этом зачастую в сообщениях упоминалось о явлениях артериальной гипотензии и гипертензии. Во время инфузий отмечались аритмия 3-й или 4-й степени (в том числе желудочковая и наджелудочковая тахикардия) и стенокардия. На фоне поддерживающего лечения частота нарушений сердечной деятельности 3-4-й степени была сопоставима у пациентов, получавших ритуксимаб и в группе наблюдения. О нарушениях сердечной деятельности как о серьезных нежелательных явлениях (включаю фибрилляцию предсердий, инфаркт миокарда, левожелудочковую недостаточность, ишемию миокарда) сообщалось в            3% случаев применения ритуксимаба по сравнению с частотой <1% в группе наблюдения. В исследованиях применения ритуксимаба в комбинации с химиотерапией частота аритмии 3-й и 4-й степени, преимущественно наджелудочковой, например, тахикардии и фибрилляции/трепетания предсердий, была выше в группе лечения по схеме R-CHOP (14 пациентов, 6,9%) по сравнению с группой лечения по схеме CHOP (3 пациента, 1,5%). Эти аритмии развивались либо во время инфузии ритуксимаба, либо ассоциировались с провоцирующими состояниями, такими как лихорадка, инфекция, острый инфаркт миокарда или уже существующие заболевания дыхательной и сердечно-сосудистой системы. Различий между группами лечения по схемам CHOP и R-CHOP по частоте проявлений нарушений сердечной деятельности 3-й и 4-й степени, в том числе сердечной недостаточности, заболеваний миокарда и проявлений ишемической болезни сердца, не отмечалось. При ХЛЛ общая частота нарушений сердечной деятельности 3-й или 4-й степени была низкой как в исследовании препарата в качестве первой линии лечения (4% для схемы лечения R-FC, 3% для схемы лечения FC), так и в исследовании при рецидивирующем/рефрактерном заболевании (4% для схемы лечения R-FC, 4% для схемы лечения FC).

Органы дыхания

Сообщалось о случаях интерстициальных заболеваний легких, иногда с летальным исходом.

 

Нарушения со стороны ЦНС

Во время лечения по схеме R-CHOP у 4 пациентов (2%) с факторами риска со стороны сердечно-сосудистой системы, при проведении первого цикла развились острые нарушения мозгового кровообращения тромбоэмболического генеза. Различий между группами лечения по частоте других тромбоэмболических явлений не было. Для сравнения, у 3 пациентов (1,5%) в группе лечения по схеме CHOP отмечались цереброваскулярные нарушения, развившиеся в период последующего наблюдения. При ХЛЛ общая частота нарушений со стороны нервной системы 3-й или 4-й степени была низкой, как в исследовании первой линии (4% для схемы лечения R-FC, 4% для схемы лечения FC), так и в исследованиях рецидивирующего/рефрактерного течения заболевания (3% для схемы лечения R-FC, 3% для схемы лечения FC).

Сообщалось о синдроме задней обратимой энцефалопатии/обратимой задней лейкоэнцефалопатии (СЗОЭ/СОЗЛ). Признаки и симптомы включали зрительные нарушения, головную боль, судороги и психические нарушения с гипертензией или без нее. Диагноз СЗОЭ/СОЗЛ требует подтверждения с помощью томографии головного мозга. В случаях, о которых сообщалось, имели место определенные факторы риска развития СЗОЭ/СОЗЛ, в том числе основное заболевание пациента, гипертензия, иммуносупрессивная терапия и/или химиотерапия.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ)

В некоторых случаях у пациентов, получавших ритуксимаб по поводу НХЛ, отмечалась перфорация ЖКТ. В большинстве таких случаев ритуксимаб назначался вместе с химиотерапией.

Уровни IgG

В клинических исследованиях по оценке поддерживающего лечения ритуксимабом при рецидивирующей/рефрактерной фолликулярной лимфоме медиана уровней IgG расположилась под нижней границей нормального значения (<7 г/л) после индукционного лечения, как в группе наблюдения, так и в группе лечения ритуксимабом. В группе наблюдения медиана уровня IgG в дальнейшем увеличивалась, достигнув значения выше нормального, но осталась неизменной в группе лечения ритуксимабом. Доля пациентов с уровнями IgG ниже границы нормального значения составила около 60% в группе ритуксимаба в течение 2 лет лечения, тогда как в группе наблюдения отмечено ее уменьшение (36% после 2 лет).

По данным спонтанных сообщений и литературных источников имели место редкие случаи гипогаммаглобулинемии у детей, получавших ритуксимаб, некоторые случаи были тяжелыми и требовали длительной заместительной терапии иммуноглобулинами. Последствия длительного истощения B-клеток у детей неизвестны.

Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки

О токсическом эпидермальном некролизе (синдром Лайелла) и синдроме Стивенса-Джонсона, некоторые из них со смертельным исходом, сообщалось очень редко.

Субпопуляции пациентов – монотерапия ритуксимабом

Пациенты пожилого возраста (>65 лет): частота побочных реакций всех степеней тяжести и побочных реакций 3-4-й степени у пациентов пожилого возраста была близка к таковой у более молодых пациентов (<65 лет).

Высокая опухолевая нагрузка

У пациентов с высокой опухолевой нагрузкой частота побочных реакций 3-4-й степени была выше по сравнению с пациентами без нее (25,5% против 15,4%). Частота побочных реакций всех степеней тяжести была сходной в обеих группах пациентов.

Повторная терапия

Удельный вес побочных реакций, о которых сообщалось при повторном лечении ритуксимабом, был близок к удельному весу побочных реакций во время первичного лечения (побочные реакции всех степеней и 3-4 степени).

Субпопуляции пациентов – комбинированная терапия ритуксимабом

Пациенты пожилого возраста (>65 лет)

Частота нежелательных явлений 3-4 степени со стороны крови и лимфатической системы при ранее нелеченом или рецидивирующем/рефрактерном ХЛЛ была выше у пациентов пожилого возраста по сравнению с пациентами в возрасте <65 лет.

Опыт применения препарата при ревматоидном артрите

Ниже приведены нежелательные явления, встречавшиеся при терапии ритуксимабом с частотой не менее 2% и, как минимум, с 2% разницей по сравнению с контрольной группой.

Нарушения со стороны иммунной системы, общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто – инфузионные реакции* (часто – повышение и понижение артериального давления, приливы, сыпь, крапивница, зуд, озноб, лихорадка, тошнота, ринит, ощущение першения в горле, тахикардия, слабость, боль во рту и глотке, периферические отеки, эритема).

* также нечасто наблюдались следующие клинически значимые инфузионные реакции: генерализованный отек, бронхоспазм, свистящее дыхание, отек гортани, ангионевротический отек, генерализованный зуд, анафилаксия, анафилактоидная реакция.

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто – инфекции мочевыводящих путей, инфекции верхних дыхательных путей; часто – бронхит, синусит, гастроэнтерит, дерматофития стоп.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: часто – диспепсия, диарея, гастроэзофагиальный рефлюкс, изъязвление слизистой оболочки полости рта, боль в правом верхнем квадранте живота.

Нарушения со стороны нервной системы: очень часто – головная боль; часто – мигрень, парестезии, головокружение, ишиас.

Нарушения психики: часто – депрессия, тревога.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: часто – артралгия, костно-мышечная боль, остеоартрит, бурсит.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: часто – алопеция.

Лабораторные и инструментальные данные: часто  гиперхолестеринемия.

Повторная терапия. Профиль нежелательных реакций при повторном применении не отличается от такового при проведении первоначальной терапии. Профиль безопасности улучшался с каждым последующим курсом терапии и характеризовался уменьшением частоты инфузионных реакций, инфекций и обострений заболевания, которые наиболее часто встречались в первые 6 месяцев терапии.

Инфузионные реакции. Инфузионные реакции были наиболее часто встречавшейся нежелательной реакцией при применении препарата ритуксимаб. У 35% пациентов наблюдалась как минимум одна инфузионная реакция, при этом серьезные инфузионные реакции наблюдались менее чем у 1% пациентов, независимо от дозы. В большинстве случаев инфузионные реакции были 1 и 2 степени тяжести. Доля инфузионных реакций 3 степени тяжести и инфузионных реакций, приводящих к прекращению терапии, уменьшалась с каждым последующим курсом лечения, и, начиная с 3 курса, такие реакции наблюдались редко. Не выявлено инфузионных реакций 4 степени тяжести или случаев смерти вследствие их развития.

У 23% пациентов после первого введения ритуксимаба возникали следующие симптомы инфузионных реакций: тошнота, зуд, лихорадка, крапивница/сыпь, озноб, дрожь, чихание, ангионевротический отек, раздражение глотки, кашель и бронхоспазм с или без повышением или понижением артериального давления. Премедикация с помощью внутривенного введения глюкокортикостероидов значительно снижает частоту и тяжесть подобных явлений.

При введении ритуксимаба в течение 120 мин пациентам со среднетяжелым и тяжелым ревматоидным артритом (активная форма), у которых не наблюдалось серьезных инфузионных реакций во время или в течение 24 ч после первой инфузии препарата, а также не было серьезных инфузионных реакций на введение биологических препаратов для лечения ревматоидного артрита в анамнезе, частота, тип и тяжесть инфузионных реакций соответствовали описанным ранее. Развития серьезных инфузионных реакций не наблюдалось.

Инфекции. При терапии ритуксимабом общая частота инфекций, которые преимущественно были легкой и умеренной степени тяжести (наиболее часто – инфекции верхних дыхательных путей и инфекции мочевыводящих путей), составила 97 на 100 пациенто-лет. Частота тяжелых инфекций, некоторые из которых были фатальными, составила 4 на 100 пациенто-лет. Среди клинически значимых серьезных нежелательных явлений также наблюдалась пневмония (1,9%).

Злокачественные заболевания. Частота злокачественных заболеваний после назначения препарата ритуксимаб не превышает показатели в популяции, соответствующей по возрасту и полу, и составляет 0,8 на 100 пациенто-лет.

Со стороны лабораторных показателей. Гипогаммаглобулинемия (снижение концентрации иммуноглобулинов IgG и IgM ниже нижней границы нормы), не сопровождающаяся увеличением общей частоты инфекций или частоты серьезных инфекций.

При проведении первого курса терапии ритуксимабом, в том числе спустя несколько месяцев после завершения терапии, сообщалось о случаях развития нейтропении, преимущественно преходящей и легкой или средней степени тяжести. При этом частота тяжелой нейтропении (3 и 4 степени) составила 0,94% по сравнению с 0,27% в группе, не получавших препарат.

Учитывая то, что после проведения первого курса терапии препаратом ритуксимаб частота тяжелой нейтропении составила 1,06 на 100 пациенто-лет по сравнению с 0,53 на 100 пациенто-лет при отсутствии такой терапии, а после повторного применения частота тяжелой нейтропении составила 0,97 на 100 пациенто-лет по сравнению с 0,88 на 100 пациенто-лет при отсутствии такой терапии, тяжелая нейтропения может рассматриваться как нежелательная реакция только в отношении первого курса терапии препаратом ритуксимаб. Время манифестации нейтропении было различным. Нейтропения не была связана с увеличением частоты серьезных инфекций, и в большинстве случаев после эпизодов нейтропении пациенты получали повторные курсы препарата ритуксимаб.

 Опыт применения ритуксимаба при гранулематозе с полиангиитом (гранулематозе Вегенера) и микроскопическом полиангиите

Далее приведены нежелательные явления, которые наблюдались при применении ритуксимаба с частотой ≥10% (очень часто) в сравнении с частотой нежелательных явлений при применении циклофосфамида (допускалась перекрестная замена препарата или замена на другую терапию на основе взвешенного клинического решения).

Инфекционные и паразитарные заболевания: инфекции, включая наиболее часто встречавшиеся инфекции верхних дыхательных путей, инфекции мочевыводящих путей, опоясывающий герпес – 61.6% (в группе сравнения – 46.9%).

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: тошнота – 18,2% (в группе сравнения – 20,4%), диарея – 17,2% (в группе сравнения – 12,2%).

Нарушения со стороны нервной системы: головная боль – 17,2% (в группе сравнения – 19,4%).

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: мышечные спазмы – 17,2% (в группе сравнения –15,3%), артралгия – 13,1% (в группе сравнения – 9,2%).

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: анемия – 16.2% (в группе сравнения – 20,4%), лейкопения – 10,1% (в группе сравнения – 26,5%).

Общие расстройства и нарушения в месте введения: периферические отеки – 16,2% (в группе сравнения – 6,1%), слабость – 13,1% (в группе сравнения – 21,4%).

Нарушения со стороны иммунной системы: инфузионные реакции, включая наиболее часто встречавшиеся, синдром высвобождения цитокинов, покраснение, раздражение горла, тремор – 12,1% (в группе сравнения – 11,2%).

Нарушения психики: бессонница – 14,1% (в группе сравнения – 12,2%).

Лабораторные и инструментальные данные: повышение активности аланинаминотрансферазы – 13,1% (в группе сравнения – 15,3%).

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: кашель – 13,1% (в группе сравнения – 11,2%), носовое кровотечение 11,1% (в группе сравнения – 6,1%), диспноэ – 10,1% (в группе сравнения – 11,2%).

Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы: повышение артериального давления – 12,1% (в группе сравнения – 5,1%).

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: сыпь – 10,1% (в группе сравнения – 17,3%).

Инфузионные реакции. Все инфузионные реакции, наблюдавшиеся во время инфузии ритуксимаба или в течение 24 ч после нее, были 1 и 2 степени тяжести. Наиболее часто наблюдались синдром высвобождения цитокинов, покраснение, раздражение горла и тремор. Применение ритуксимаба в комбинации с внутривенными глюкокортикостероидами могло уменьшить частоту и тяжесть описанных нежелательных явлений.

Инфекции. Общая частота инфекций при применении ритуксимаба составила 210 на 100 пациенто-лет. Инфекции были преимущественно легкой или средней степени тяжести и чаще всего включали инфекции верхних дыхательных путей, инфекции мочевыводящих путей и опоясывающий герпес. Частота серьезных инфекций при применении ритуксимаба составила 25 на 100 пациенто-лет. Среди серьезных инфекций при применении ритуксимаба наиболее часто сообщалось о пневмонии (4%).

Злокачественные заболевания. Частота новых случаев злокачественных заболеваний при применении ритуксимаба соответствует показателям в популяции и составляет 2.05 на 100 пациенто-лет.

Со стороны лабораторных показателей. Гипогаммаглобулинемия (снижение концентрации иммуноглобулинов ниже нижней границы нормы) IgA, IgG и IgM на 6 месяц терапии в группе ритуксимаба составила 27%, 58% и 51%, соответственно, по сравнению с 25%, 50% и 46% в группе сравнения. У пациентов с низкими концентрациями IgA, IgG и IgM не наблюдалось увеличения общей частоты инфекций или частоты серьезных инфекций.

Нейтропения 3 и 4 степени тяжести наблюдалась у 24% пациентов в группе ритуксимаба и у 23% пациентов в группе сравнения. У пациентов, получавших ритуксимаб, при этом не наблюдалось увеличения частоты серьезных инфекций, связанных с нейтропенией. Влияние ритуксимаба на развитие нейтропении при повторном применении не исследовалось.

Cведения о пострегистрационном применении ритуксимаба при ревматоидном артрите, гранулематозе с полиангиитом (гранулематозе Вегенера) и микроскопическом полиангиите

Ниже приведены нежелательные явления, которые наблюдались у пациентов с гранулематозом с полиангиитом (гранулематозом Вегенера) и микроскопическим полиангиитом.

Инфекции: PML, реактивация вируса гепатита В.

Со стороны организма в целом, реакции в месте введения: реакции, напоминающие сывороточную болезнь; тяжелые инфузионные реакции, в ряде случаев с фатальным исходом.

Со стороны кожи и ее придатков: очень редко – токсический эпидермальный некролиз и синдром Стивенса-Джонсона, в ряде случаев с фатальным исходом.

Со стороны системы крови и лимфатической системы: редко –  нейтропения (включая тяжелые случаи с поздней манифестацией и случаи длительной нейтропении), некоторые из которых были ассоциированы с инфекциями, приводящими к фатальному исходу.

Со стороны нервной системы: у больных, получавших ритуксимаб, наблюдались случаи развития PRES/PRLS. Симптоматика включала нарушение зрения, головную боль, судороги и психические нарушения, сопровождаемые или нет повышением артериального давления. Подтвердить диагноз PRES/PRLS можно с помощью методов визуализации головного мозга. В описанных случаях больные имели факторы риска развития PRES/PRLS, такие как повышенное артериальное давление, иммуносупрессивная терапия и/или другая сопутствующая терапия.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами

Данные о лекарственных взаимодействиях ритуксимаба ограничены. У пациентов с хроническим лимфолейкозом при одновременном применении ритуксимаба, флударабина и циклофосфамида фармакокинетические показатели не изменяются.

Отсутствуют данные клинических исследований о наличии синергетического эффекта при применении препарата Р-Маб® в комбинации с химиотерапией.

Одновременный прием метотрексата не влияет на фармакокинетику ритуксимаба у пациентов с ревматоидным артритом.

При назначении с другими моноклональными антителами с диагностической или лечебной целью больным, имеющим антитела против белков мыши или антихимерные антитела, увеличивается риск аллергических реакций.

У пациентов с ревматоидным артритом частота серьезных инфекций во время терапии ритуксимабом (до терапии другими биологическими базисными противовоспалительными препаратами (БПВП)) составляет 6,1 на 100 пациенто-лет, в то время как во время последующей терапии другими БПВП – 4,9 на 100 пациенто-лет.

При введении препарата Р-Маб® могут использоваться поливинилхлоридные или полиэтиленовые инфузионные системы или пакеты в силу совместимости материала с препаратом.

Особые указания

Препарат Р-Маб® вводят под тщательным наблюдением онколога, гематолога или ревматолога при наличии необходимых условий для проведения реанимационных мероприятий.

Неходжкинская лимфома и хронический лимфолейкоз

Инфузионные реакции. Развитие инфузионных реакций может быть обусловлено высвобождением цитокинов и/или других медиаторов. Тяжелые инфузионные реакции трудно отличить от реакций гиперчувствительности или синдрома высвобождения цитокинов. Имеются сообщения о летальных инфузионных реакциях, описанных в период пострегистрационного применения препарата. У большинства больных в пределах 30 мин – 2 ч после начала первой инфузии ритуксимаба появляется лихорадка с ознобом или дрожью. Тяжелые реакции включают симптомы со стороны легких, понижение артериального давления, крапивницу, ангионевротический отек, тошноту, рвоту, слабость, головную боль, зуд, раздражение языка или отек глотки (сосудистый отек), ринит, приливы, боль в очагах заболевания и, в некоторых случаях, признаки синдрома быстрого лизиса опухоли. Инфузионные реакции исчезают после прерывания введения ритуксимаба и медикаментозной терапии (внутривенное введение 0,9% раствора натрия хлорида, дифенгидрамина и ацетаминофена, бронходилататоров, глюкокортикостероидов и т.д.). В большинстве случаев после полного исчезновения симптоматики инфузию можно возобновить со скоростью, составляющей 50% от предшествующей (например, 50 мг/ч вместо 100 мг/ч). У большинства больных с инфузионными реакциями, не угрожающими жизни, курс лечения ритуксимабом удалось полностью завершить. Продолжение терапии после полного исчезновения симптомов редко сопровождается повторным развитием тяжелых инфузионных реакций.

В связи с потенциальной возможностью развития анафилактических реакций и других реакций гиперчувствительности при внутривенном введении белковых препаратов необходимо иметь средства для их купирования: адреналин, антигистаминные и глюкокортикостероидные препараты.

Побочное действие со стороны легких. Гипоксия, легочные инфильтраты и острая дыхательная недостаточность. Некоторым из этих явлений предшествовали тяжелый бронхоспазм и одышка. Возможно нарастание симптоматики со временем или клиническое ухудшение после первоначального улучшения. Больных с легочной симптоматикой или другими тяжелыми инфузионными реакциями следует тщательно наблюдать до полного разрешения симптомов. Острая дыхательная недостаточность может сопровождаться образованием интерстициальных инфильтратов в легких или отеком легких, часто проявляется в первые 1-2 ч после начала первой инфузии. При развитии тяжелых реакций со стороны легких инфузию ритуксимаба следует немедленно прекратить и назначить интенсивную симптоматическую терапию. Поскольку первоначальное улучшение клинической симптоматики может смениться ухудшением, больных следует тщательно наблюдать до разрешения легочной симптоматики.

Синдром быстрого лизиса опухоли. Ритуксимаб опосредует быстрый лизис доброкачественных или злокачественных CD20-положительных клеток. Синдром лизиса опухоли возможен после первой инфузии ритуксимаба у больных с большим числом циркулирующих злокачественных лимфоцитов. Синдром лизиса опухоли включает: гиперурикемию, гиперкалиемию, гипокальциемию, гиперфосфатемию, острую почечную недостаточность, повышение уровня ЛДГ. Больные из группы риска (больные с высокой опухолевой нагрузкой или большим числом циркулирующих злокачественных клеток (>25 тыс./мкл), например, с хроническим лимфолейкозом или лимфомой из клеток мантийной зоны) нуждаются в тщательном врачебном наблюдении и проведении регулярного лабораторного обследования. При развитии симптомов быстрого лизиса опухоли проводят соответствующую терапию. После полного купирования симптомов в ограниченном числе случаев терапию ритуксимабом продолжали в сочетании с профилактикой синдрома быстрого лизиса опухоли.

Больным с большим числом циркулирующих злокачественных клеток (>25 тыс/мкл) или высокой опухолевой нагрузкой (например, с хроническим лимфолейкозом или лимфомой из клеток мантийной зоны), у которых риск чрезвычайно тяжелых инфузионных реакций может быть особенно высок, препарат Р-Маб® следует назначать с крайней осторожностью, под тщательным наблюдением. Первую инфузию препарата таким больным следует вводить с меньшей скоростью или разделить дозу препарата на два дня во время первого цикла терапии и в каждые последующие циклы, если число циркулирующих злокачественных клеток сохраняется >25 тыс/мкл.

Побочное действие со стороны сердечно-сосудистой системы. В процессе инфузии требуется тщательное наблюдение за пациентами с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе в связи с возможностью развития стенокардии, аритмии (трепетание и фибрилляция предсердий), сердечной недостаточности или инфаркта миокарда. Из-за возможности развития гипотензии не менее чем за 12 ч до инфузии ритуксимаба следует отменить антигипертензивные лекарственные средства.

Контроль форменных элементов крови. Хотя монотерапия ритуксимабом не оказывает миелосупрессивного действия, необходимо с осторожностью подходить к назначению препарата при нейтропении менее 1,5 тыс./мкл и/или тромбоцитопении менее 75 тыс/мкл, поскольку опыт его клинического применения у таких больных ограничен. Ритуксимаб применялся у пациентов после аутологичной пересадки костного мозга и в других группах риска с возможным нарушением функции костного мозга, не вызывая явлений миелотоксичности. В ходе лечения необходимо регулярно определять развернутый анализ периферической крови, включая подсчет количества тромбоцитов в соответствии с рутинной практикой.

Инфекции. Препарат Р-Маб® не следует назначать пациентам с тяжелой острой инфекцией.

Гепатит В. При назначении комбинации ритуксимаба с химиотерапией отмечались обострение гепатита В или фульминантный гепатит (в том числе с фатальным исходом). Предрасполагающие факторы включали как стадию основного заболевания, так и цитотоксическую химиотерапию.

Перед назначением препарата Р-Маб® всем пациентам следует пройти скрининг на гепатит в соответствии с местными рекомендациями. Препарат Р-Маб® не следует применять у пациентов с активным гепатитом B. Пациентам с положительными серологическими маркерами гепатита B следует проконсультироваться с врачом-гепатологом перед применением ритуксимаба; в отношении таких пациентов необходимо проводить соответствующий мониторинг и принимать меры по профилактике реактивации вируса гепатита B в соответствии с местными стандартами.

Прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия (PML). При применении ритуксимаба у пациентов с неходжкинской лимфомой и хроническим лимфолейкозом наблюдались случаи PML. Большинство пациентов получали ритуксимаб в сочетании с химиотерапией или в сочетании с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток. При возникновении неврологических симптомов у таких больных необходимо провести дифференциальную диагностику для исключения PML и консультацию невролога.

Кожные реакции. Зарегистрированы случаи развития таких тяжелых кожных реакций как токсический эпидермальный некролиз и синдром Стивенса-Джонсона, в ряде случаев с фатальным исходом. При выявлении подобных реакций препарат Р-Маб® следует отменить. Вопрос о возобновлении применения ритуксимаба должен решаться индивидуально с учетом соотношения пользы и риска для каждого конкретного пациента.

Иммунизация. Безопасность и эффективность иммунизации живыми вирусными вакцинами после лечения ритуксимабом не изучалась. Вакцинация живыми вирусными вакцинами не рекомендуется. Возможна вакцинация инактивированными вакцинами, однако частота ответа может снижаться. У пациентов с рецидивирующей неходжкинской лимфомой низкой степени злокачественности наблюдалось снижение частоты ответа на введение столбнячного анатоксина и КНL-неоантигена (КНL — гемоцианин моллюска фиссурелии) по сравнению с пациентами, не получавшими ритуксимаб (16% против 81% и 4% против 69% (критерий оценки – более чем 2–кратное повышение титра антител), соответственно). Однако, средняя величина титра антител к набору антигенов (Streptococcus pneumonia, Influenza A, паротит, краснуха, ветряная оспа) не изменялся как минимум в течение 6 месяцев после терапии ритуксимабом (при сравнении с титром антител до лечения).

Ревматоидный артрит, гранулематоз с полиангиитом (гранулематоз Вегенера) и микроскопический полиангиит

В отношении других аутоиммунных заболеваний эффективность и безопасность применения ритуксимаба не установлены.

Инфузионные реакции. Развитие инфузионных реакций может быть обусловлено высвобождением цитокинов и/или других медиаторов. Перед каждой инфузией препарата Р-Маб® необходимо проводить премедикацию анальгетиком/антипиретиком и антигистаминным препаратом. Кроме того, перед каждой инфузией препарата Р-Маб®  больные с ревматоидным артритом должны получать премедикацию глюкокортикостероидами для уменьшения частоты и тяжести инфузионных реакций.

В большинстве случаев инфузионные реакции у больных с ревматоидным артритом, были легкой или средней степени тяжести. В ходе постмаркетингового периода были зарегистрированы тяжелые инфузионные реакции с фатальным исходом. Необходимо тщательно наблюдать пациентов с ранее выявленными заболеваниями сердечно-сосудистой системы, а также тех, у кого ранее отмечались нежелательные реакции со стороны сердца и легких. Наиболее часто наблюдались следующие инфузионные реакции: головная боль, зуд, ощущение першения в горле, приливы, сыпь, крапивница, повышение артериального давления и лихорадка. Инфузионные реакции чаще наблюдались после первой инфузии любого курса лечения, чем после второй инфузии. Последующие инфузии ритуксимаба переносились легче, чем первые. Серьезные инфузионные реакции наблюдались менее чем у 1% больных, наиболее часто – во время первой инфузии первого цикла. Инфузионные реакции исчезают после замедления или прерывания введения препарата ритуксимаба и медикаментозной терапии (антипиретических, антигистаминных средств и иногда кислорода, внутривенного введения 0,9% раствора натрия хлорида, бронходилататоров и при необходимости глюкокортикостероидов). При развитии инфузионных реакций, в зависимости от их тяжести и необходимого лечения, введение препарата Р-Маб®  следует временно приостановить или отменить.

В большинстве случаев после полного исчезновения симптоматики инфузию можно возобновить со скоростью, составляющей 50% от предшествовавшей (например, 50 мг/ч вместо 100 мг/ч).

Инфузионные реакции, наблюдавшиеся при гранулематозе с полиангиитом и микроскопическом полиангиите, соответствовали уже описанным при ревматоидном артрите. Более низкая частота и тяжесть инфузионных реакций при гранулематозе с полиангиитом и микроскопическом полиангиите могла быть связана с применением высоких доз глюкокортикостероидов.

В связи с потенциальной возможностью развития анафилактических реакций и других реакций гиперчувствительности немедленного типа при внутривенном введении белковых препаратов необходимо иметь средства для их купирования: адреналин, антигистаминные и глюкокортикостероидные препараты.

Побочное действие со стороны сердечно-сосудистой системы. Из-за возможности развития гипотензии не менее чем за 12 ч до инфузии препарата Р-Маб®  следует отменить антигипертензивные лекарственные средства.

Требуется тщательное наблюдение за пациентами с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе в связи с возможностью развития стенокардии или аритмии (трепетание и фибрилляция предсердий), сердечной недостаточности или инфаркта миокарда.

Инфекции. В связи с возможным увеличением риска инфекционных осложнений препарат Р-Маб®  не следует назначать пациентам с острой инфекцией или выраженным иммунодефицитом (гипогаммаглобулинемия или низкий уровень СD4, CD8). Следует соблюдать осторожность при назначении препарата Р-Маб®  у пациентов с хронической инфекцией или при наличии условий, предрасполагающих для развития серьезных инфекций. При возникновении инфекционного осложнения следует назначить соответствующую терапию.

Гепатит В. При применении ритуксимаба у пациентов с ревматоидным артритом, гранулематозом с полиангиитом и микроскопическим полиангиитом наблюдались случаи реактивации вируса гепатита В (в том числе с фатальным исходом). Перед назначением препарата Р-Маб® всем пациентам следует пройти скрининг на гепатит B. Минимальный набор тестов должен включать определение HBsAg и HBсAb, в соответствии с местными рекомендациями перечень тестов может быть дополнен. Препарат Р-Маб® не следует применять у пациентов с активным гепатитом B. Пациентам с положительными серологическими маркерами гепатита B следует проконсультироваться с врачом-гепатологом перед применением препарата Р-Маб®; в отношении таких пациентов необходимо проводить соответствующий мониторинг и принимать меры по профилактике реактивации вируса гепатита B в соответствии с местными стандартами.

Прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия (PML). В период пострегистрационного применения ритуксимаба пациентами с аутоиммунными заболеваниями, в том числе с ревматоидным артритом, наблюдались фатальные случаи PML. Некоторые пациенты имели множественные факторы риска PML: сопутствующие заболевания, длительный прием иммуносупрессивной терапии или химиотерапии. Случаи PML зарегистрированы и у пациентов с аутоиммунными заболеваниями, не получающими ритуксимаба. При возникновении неврологических симптомов у таких больных необходимо провести дифференциальную диагностику для исключения PML и консультацию невролога.

Кожные реакции. Зарегистрированы случаи развития таких тяжелых кожных реакций как токсический эпидермальный некролиз и синдром Стивенса-Джонсона, в ряде случаев с фатальным исходом. При выявлении данных реакций препарат Р-Маб® следует отменить и не возобновлять терапию в дальнейшем.

Иммунизация. Безопасность и эффективность иммунизации живыми вирусными вакцинами, после лечения ритуксимабом не изучалась. Вакцинация живыми вирусными вакцинами не рекомендуется. Возможна вакцинация инактивированными вакцинами, однако частота ответа может снижаться.

Перед применением препарата Р-Маб® у больных с ревматоидным артритом следует изучить вакцинальный статус пациента и действовать согласно соответствующим рекомендациям. Вакцинацию следует завершить не менее чем за 4 недели до назначения ритуксимаба.

Через 6 месяцев терапии ритуксимабом и метотрексатом наблюдалось снижение частоты ответа на введение полисахаридной пневмококковой вакцины (43% против 82%, как минимум 2 серотипа антител к пневмококку), КНL-неоантигена (КНL-гемоцианин моллюска фиссурелии) (34% против 80%) по сравнению с монотерапией метотрексатом. После терапии ритуксимабом и метотрексатом частота ответа на введение столбнячного анатоксина была сходной с таковой после монотерапии метотрексатом (39% против 42%).В случае необходимости вакцинация инактивированными вакцинами должна быть завершена не менее чем за 4 недели до повторного курса терапии.

Количество пациентов с ревматоидным артритом и положительным титром антител к Streptococcus pneumonia, influenza, паротиту, краснухе, ветряной оспе и столбнячному токсину до и через 1 год после начала терапии ритуксимабом не изменялось.

Антихимерные антитела. Появление антихимерных антител у большинства пациентов с ревматоидным артритом не сопровождалось клиническими проявлениями или увеличением риска реакций во время последующих инфузий, но редко их наличие может ассоциироваться с более тяжелыми аллергическими или инфузионными реакциями при повторных инфузиях во время следующих курсов и недостаточным эффектом в отношении снижения пула B-клеток при проведении последующих курсов терапии.

Пациенты с ревматоидным артритом, ранее не получавшие метотрексат. Препарат
Р-Маб® не рекомендован для лечения пациентов, ранее не получавших метотрексат, т.к. благоприятное соотношение польза/риск для данной категории больных не подтверждено.

Применение у детей. Безопасность и эффективность препарата у детей не установлены. При применении ритуксимаба у детей наблюдалась гипогаммаглобулинемия, в ряде случаев в тяжелой форме, потребовавшей длительной заместительной терапии иммуноглобулинами. Последствия истощения пула В-клеток у детей неизвестны.

Утилизацию препарата Р-Маб® следует проводить в соответствии с локальными требованиями.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами

Влияет ли препарат Р-Маб® на способность к управлению и работу с машинами и механизмами – неизвестно, хотя фармакологическая активность и описанные нежелательные явления не дают оснований предполагать такое влияние.

 

Формы выпуска. Условия хранения

Форма выпуска

Р-Маб, концентрат для приготовления раствора для инфузий 100 мг / 10 мл, 300 мг/ 30 мл и 500 мг / 50 мл.

По 10 мл, 30 мл или 50 мл препарата (100 мг, 300 мг и 500 мг соответственно) во флаконы бесцветного нейтрального стекла I гидролитического класса, укупоренные резиновыми пробками с обкаткой алюминиевыми колпачками. На каждый флакон наклеивают самоклеящуюся этикетку.

По 2 флакона (по 10 мл препарата) в контурную ячейковую упаковку из пленки ПВХ. По 1 контурной ячейковой упаковке вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона.

По 1 флакону (по 30 мл или 50 мл препарата) вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона.

Условия хранения

В защищенном от света месте при температуре от 2 до 8 ºС. Замораживание не допустимо.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

2 года 6 месяцев.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

 Условия отпуска из аптек

Отпускается по рецепту.

Государственное предприятие «АКАДЕМФАРМ», Республика Беларусь, ул. Академика В. Ф. Купревича, д.5, к.3, г. Минск, 220141, тел./факс: +375 17 268 63 64 по заказу СООО «НатиВита», Республика Беларусь

 

X

Напишите нам

Please leave this field empty.